
Anaconda sigue a un grupo de cineastas que viajan al río Amazonas por encargo de National Geographic para filmar un documental sobre la misteriosa tribu Shirishama. Terri Flores, la directora del documental, está acompañada por el camarógrafo Danny Rich, el sonidista Gary Dixon, el antropólogo Steve Cale, la productora Denise Kahlberg, el presentador Warren Westridge y el capitán del barco, Mateo.
Durante su travesía por el río, rescatan a un enigmático hombre paraguayo, Paul Sarone, cuyo barco naufragó. Sarone asegura conocer el camino hacia los Shirishama y se ofrece a guiarlos a través de la selva. Pero pronto se revela que tiene un plan siniestro: llevar al equipo hasta el lugar donde acecha una gigantesca y letal anaconda, con la intención de capturarla. Lo que comenzó como un documental se transforma en una aterradora lucha por sobrevivir contra un depredador despiadado y sediento de sangre.